Jinými slovy, není to úplně spravedlivé srovnání.

Jinými slovy, není to úplně spravedlivé srovnání.

Jedním z problémů s modelováním drah na základě sekvenačních dat nové generace a profilování exprese je testování, zda terapie, u kterých se předpokládá, že budou fungovat na základě těchto analýz, skutečně fungují, aniž by skutečně testovaly potenciálně toxické léky na pacientech. Buněčná kultura je notoricky nespolehlivá jako prediktor. Existuje však ještě jeden způsob, který je zajímavý. Bohužel, jakkoli je to zajímavé, má řadu problémů a bohužel je předčasně nabízeno pacientům. Ačkoli jsem o této technice jako o výzkumném nástroji slyšel již dříve, dozvěděl jsem se o jejím marketingu pro pacienty, když jsem narazil na článek Andrewa Pollacka v New York Times nazvaný Hledám léky, pacienti získávají záskoky na myši. V podstatě jde o trend ve vědě a mezi pacienty používat vlastní, „personalizované“ myší xenograftové modely za účelem „personalizované“ terapie:

Megan Sykes, lékařka, má myš s lidským imunitním systémem – jejím vlastním. Říká tomu „Mini-Me“.

Existují také myši obsahující část 9letého Michaela Feeneyho – rakovinový nádor extrahovaný z jeho plic. Vědci testovali na myších různé léky a doufali, že najdou léčbu, která by pro Michaela fungovala nejlépe.

V tom, co by mohlo být tím nejlepším v personalizované medicíně, mohou zvířata nesoucí vaši nemoc nebo část vaší anatomie sloužit jako váš osobní pokusný králík. Někteří výzkumníci je nazývají avatary, jako jsou virtuální postavy ve filmech a online hrách.

“Myši vám umožňují testovat léky, abyste zjistili, které z nich budou účinné, aniž by byly pacient vystaven toxicitě,” řekl Colin Collins, profesor z University of British Columbia.

No ano i ne.

Moje první reakce na tento příběh bylo masivní zívnutí. Vědci odstraňují části pacientových nádorů a implantují je do imunosuprimovaných myší po celá desetiletí. Jak jsem zdůraznil, už dávno jsem slyšel o implantaci kousků pacientských nádorů do myší. Dokonce jsem znal vyšetřovatele, kteří dělali takovou práci. Takové modely mají jistě své využití a mohou být středně prediktivní pro alespoň počáteční lidskou odezvu (jmenovitě zmenšení nádoru), ale byly méně úspěšné v predikci toho, jaké terapie ve skutečnosti prodlouží lidský život nebo vyléčí nemoc. Bylo to docela trefené nebo mizené. V čem se tedy tyto modely myší v tomto příběhu liší? Dvě věci. Za prvé, namísto použití rakovinné buněčné linie jsou tyto nádory odvozeny z vlastního nádoru pacienta. V podstatě jsou to kusy pacientova nádoru implantované pod kůži příslušného myšího kmene; tj. kmen s „lidským“ imunitním systémem.

Jakkoli je to všechno „nerománské“, nové (a pro mě poněkud alarmující) bylo to, že společnosti zjevně již tyto druhy zvířecích modelů prodávají pacientům. Velmi dobře se může stát, že kombinace použití genomiky k identifikaci specifických genetických abnormalit varicobooster cena v rakovinných buňkách, jejich porovnání s cílenými léky a následné testování těchto léků na myších modelech pacientova vlastního nádoru by mohlo způsobit revoluci v léčbě rakoviny. Koneckonců jeden problém s použitím pouhé genomiky je ten, že první test, zda je předpověď správná, je u pacientů a použití modelů buněčných kultur bylo docela nespolehlivé k předpovědi, zda bude nádor daného pacienta citlivý na daný lék. Na druhou stranu je to neuvěřitelně pracné a drahé. Jinými slovy, avataři jsou zajímavým výzkumným nástrojem, který by se v kombinaci s genomickou revolucí mohl časem stát velmi užitečným. Jedním příkladem je BreaGenom st Cancer Guided Tterapie Study (BEAUTY) projekt (který má nejpříšernější vymyšlenou zkratku, jakou jsem za velmi dlouhou dobu viděl), který probíhá v Centru individualizované medicíny Mayo Clinic.

Více o této studii je zde:

A tady. Je to fascinující, systematická studie, která pravděpodobně poskytne velmi užitečné informace. V zásadě budou vyšetřovatelé nejen provádět sekvenování nové generace (NGS) na pacientových nádorech před a po chemoterapii, ale budou udržovat pacientovy nádorové buňky naživu a pěstovat je na myších, aby otestovali předpovědi, ke kterým tyto techniky NGS vedou. Celá věc bude pravděpodobně příšerně drahá; ačkoli náklady na techniky sekvenování NGS prudce klesají, náklady na udržení velké kolonie myší raketově rostou. To je důvod, proč právě teď je tento druh kombinace technik (a pravděpodobně by měl být omezen) pouze na špičkové výzkumné laboratoře. Není to něco, co může udělat jen tak někdo, ani to ještě nebylo ověřeno v klinických studiích.

Ze zvědavosti jsem zabloudil na webovou stránku společnosti zmiňované v článku NYT, Champions Oncology, která prodává svůj test pod názvem Personalized Champions TumorGrafts™ jako „umožňující pacientům a lékařům pomocí in vivo diagnostického modelu založeného na myším avataru, který Ukázalo se, že předpovídá klinickou odpověď pacientů na protinádorové terapie.“ Nádorové štěpy jsou dále popsány takto:

Část živého nádoru pacienta je odstraněna během operace nebo biopsie a je implantována do myší. Implantací nádoru spolu s jeho mikroprostředím se TumorGrafts nadále velmi podobají nádoru pacienta s 94% genetickou korelací s nádorem u pacienta. Naše nádorové štěpy úspěšně rostou u více než 80 % všech implantovaných nádorů.

A:

Naši vědci úzce spolupracují s ošetřujícími lékaři, aby určili, které léky testovat na nádorových štěpech pacienta. Naše laboratoře budou podávat tuto léčbu myším s transplantovaným nádorem a měřit reakci živého nádoru na každý lékový režim. Lékaři obdrží podrobnou zprávu o účinnosti každé testované terapie na TumorGrafts. S těmito informacemi v ruce mohou lékaři personalizovat léčbu rakoviny každého pacienta.

Zní mi to podezřele, jako bych dělal kvalifikované odhady a házel je na modely myších nádorů. V článku je popsán chlapec jménem Michael Feeney. Michael má Ewingův sarkom a jeho rodiče zaplatili přes 25 000 dolarů za to, aby část jeho nádoru poslala do Champions Oncology na test TumorGraft. Výsledky se vrátily a naznačovaly, že gemcitabin, docetaxel, Avastin a Afinitor jako kombinaci léků k použití, což popisuje Michaelův onkolog jako „není něco, co by si onkologové obvykle vybrali“. Je to pravděpodobně ze stejného důvodu, že kombinace, které Stanislaw Burzynski vybírá na základě genového testu, který používá, nejsou kombinacemi, které by onkologové obvykle volili kvůli potenciálu synergické toxicity. V každém případě se musím divit, jak Champions Oncology vůbec napadlo tuto kombinaci otestovat. Alespoň u NGS existuje vedení specifických mutací odhalených prostřednictvím sekvenování. V případě studie BEAUTY budou tyto mutace vodítkem testování na myších avatarech. V případě testu TumorGraft existuje prakticky nespočet potenciálních kombinací léků, které lze testovat, přičemž každá zabírá určitý počet myší. Jak člověk upřednostňuje? Překvapuje mě, že to Feeneys stálo jen 25 000 $!

To mě přimělo přemýšlet, jaká byla důkazní základna pro tento test. Byl jsem znepokojen tím, co jsem našel. Normálně bych očekával, že najdu dobře navrženou základní vědu, studie na zvířatech a klinické studie podporující hypotézu, že použití terapie řízenou TumorGraftem zlepšuje míru odezvy nebo ještě lépe míru přežití. To je minimum, co bych očekával. To, co jsem našel, byly předběžné studie, z nichž některé nebyly ani založeny na testu společnosti, a pak v části nazvané Naše zkušenosti nic takového nebylo. To, co jsem našel, byla jediná kazuistika muže s rakovinou slinivky, který přežil více než pět let s rakovinou slinivky. Bohužel jedna případová studie neposkytuje dostatečné důkazy a podotýkám, že u tohoto konkrétního pacienta byl také sekvenován genom nádoru, jak je popsáno v této kazuistice. Jinými slovy, tato kazuistika se hodně podobá zkoušce BEAUTY, než tomu, co je popsáno na webových stránkách společnosti pro to, co dělá. Jinými slovy, není to úplně spravedlivé srovnání. Champions zúžili svůj výběr terapií, aby je vyzkoušeli na základě sekvenování rakovinných buněk pacienta, nikoli podle způsobu, jakým je test popsán. Pokud společnost běžně sekvenuje nádory pacientů a poté testuje kombinace ve svém testu TumorGraft, bylo by to pro mě méně sporné, i když bych stále považoval za předčasné nabízet takový test pacientům. Hodně předčasné.

Ani posudky, které jsou dalším hlavním typem důkazů na webu Champions Oncology. Nemohu si pomoci, ale v těchto posudcích se nezdá, že by existovaly žádné posudky, které by uváděly, že výsledky testu TumorGraft skutečně zachránily život, který by konvenčními metodami nebyl zachráněn. Existují však svědectví jako tato:

Kombinace prvotřídních rad a údajů od myší zajišťuje, že můj onkolog má mnohem více informací o potenciální účinnosti různých způsobů léčby, než by tomu bylo normálně. Cítím se více pod kontrolou a nejsem pasivní obětí svého stavu.

Nebo

Spolupráce s odborníky společnosti Champions poskytla mému lékaři, mé rodině a mně nadějnou cestu k léčbě mé nemoci… pomocí Champions TumorGrafts™ [oni] identifikovali novou kombinaci léků, která poskytla slibné výsledky a zlepšila kvalitu života.

Jistě, jsou tam uvedeny vědecké studie. Všechny jsou poměrně malé a rozhodně předběžné. Jeden provedla společnost Bayer Schering Pharma AG, která ve skutečnosti neprokázala, že testy TumorGraft nebo podobné TumorGraft zlepšují výsledky pacientů. Jak jsem uvedl, byla zde zmíněná kazuistika muže s rakovinou slinivky, který měl prodlouženou remisi. Neříkám, že technika sekvenování nádoru pacienta a následné testování cílených terapií identifikovaných tímto sekvenováním není slibné; Říkám, že to není připraveno na hlavní vysílací čas a že nabízet to pacientům před ověřením (a účtovat pacientům za to) je totéž jako účtovat pacientům za experimentální test nebo terapii, což TumorGraft je. I když se ukáže, že jde o vrchol a konec personalizované léčby rakoviny, účtovat za ni pacientům právě teď je podle mého názoru přinejlepším vysoce pochybné a přinejhorším zcela nesprávné. Jinými slovy, počítejte se mnou jako s jedním z kritiků:

Kritiků je mnoho a mají hodně co říct. Celková délka procedury je dlouhá a pacienti umírali při čekání na to, až jejich myším skončí růst jejich nádorů. Někdy nádory vůbec nerostou. Myši mohou zemřít během transplantace nebo při léčbě. Nádor se u myší nemusí chovat stejně. Léčba, která je účinná u myší, nemusí mít stejný účinek u lidí. Kritici si nejsou jisti, zda to prodlouží životy pacientů, a tento proces je velmi finančně vyčerpávající; může stát až desítky tisíc dolarů, což pojištění nekryje. Skeptici říkají, že by se musel uskutečnit randomizovaný pokus, aby se prokázalo, že lidé s avatary by si vedli lépe než tradičnější metody.

Přesně tak. I když se nyní počítám jako kritik, jsem nadějný kritik. Existují například studie, které naznačují, že použití těchto zvířecích modelů, ve kterých jsou nádory pacientů pěstovány na myších, velmi úzce koreluje s reakcí pacienta na testovanou chemoterapii. Například tato studie, která je hlavní studií nabízenou společností Champions Oncology, zahrnovala testování 63 léků ve 232 léčebných režimech a pouze několik nádorů bylo podrobeno profilování genové exprese. Zajímavé je, že v závěru autoři píší něco, s čím naprosto souhlasím:

Tento článek byl publikován v roce 2011 a byl vytvořen ve spolupráci s vědci spojenými s Champions Biotechnology. Člověk by se divil, proč si o rok později Champions myslí, že je v pořádku účtovat pacientům tento test. Věřte tomu nebo ne, myslím si, že sekvenování rakovinných genomů a profilování exprese, pak použití myších modelů, jako je tento, by mohlo být značným příslibem pro predikci individuální reakce pacientů na různé režimy. Jen si nemyslím, že tvrzení, které tento přístup dělá, bylo zdokumentováno. Také to považuji za test, který nebude pro mnoho pacientů s rakovinou užitečný, protože trvá příliš dlouho a je mnohem dražší než většina pojistných plánů a vlády by byly ochotny zaplatit bez důkazů, že to dělá hodně. lepší než to, co děláme teď. Dr. Ronnie Morris, prezident Champions, v článku NYT poznamenal, že společnost měla dosud asi 160 pacientů a u 60 z nich testovala léky na myších. Ostatní pacienti však „buď zemřeli příliš brzy, nebo nádor u myší nevyrostl, nebo jsou pacienti příliš noví na to, aby dosáhli fáze testování léků“.

Takže nakonec to, co tu máme, je zvířecí model, který velmi dobře může předpovídat lidskou reakci způsobem, který je přímější a individualizovaný. Bohužel to není připraveno na hlavní vysílací čas a možná nikdy nebude. Osobně mám tendenci považovat tento druh testu za lepší výzkumný nástroj než skutečný diagnostický a prediktivní test, vzhledem k jeho nákladnosti, náročnosti na práci a délce trvání. Mohlo by to však být potenciálně docela užitečné při testování, zda nálezy v NGS a/nebo údajích o profilování exprese předpovídají odpověď na specifické cílené terapie a naopak, zda odpověď u myší předpovídá odpověď u lidí. Ve své současné podobě se však avatary zdají být příliš těžkopádné, pracné a drahé pro rutinní použití, i když je omezeno pouze na pacienty s pokročilými nádory.

POZNÁMKA: Právě jsem v Chicagu a účastním se výročního setkání American College of Surgeons a neměl jsem čas vytvořit nový příspěvek odpovídající obvyklým vysokým standardům, které zde v SBM požadujeme. Vzhledem k tomu, že několik z vás požádalo o diskusi o této studii, napadlo mě, že přepracuji příspěvek, který jsem přepsal na svém ne příliš tajném jiném blogu. Vrátím se příští týden s novým opusem magnum.

Autor

David Gorski

Úplné informace o Dr. Gorskim spolu s informacemi pro pacienty naleznete zde.David H. Gorski, MD, PhD, FACS je chirurgický onkolog na Barbara Ann Karmanos Cancer Institute se specializací na chirurgii rakoviny prsu, kde také působí jako styčný lékař Americké akademie chirurgů a také jako docent chirurgie a člen fakulty postgraduálního programu v biologii rakoviny na Wayne State University. Pokud jste potenciálním pacientem a našli jste tuto stránku prostřednictvím vyhledávání Google, podívejte se prosím na biografické informace Dr. Gorského, prohlášení týkající se jeho spisů a upozornění pro pacienty zde.

Není čas na plýtvání: Styl vyhýbání se zvládání tahá za cirkadiánní rytmy u pacientek s rakovinou prsu, varoval titulek článku v Clinical Psychiatry News. Článek pokračoval v tvrzení

I v prvních dnech po diagnóze rakoviny prsu jsou maladaptivní styly zvládání spojeny s narušením cirkadiánních rytmů – což je u metastatického onemocnění prokázáno jako prognostický ukazatel úmrtnosti.